?

Log in

No account? Create an account

Знания исцеляют

Андрей Степанов - врач, кмн


Previous Entry Share Next Entry
Бешеные псы: иммунитет против хозяина
glagolas
Иммунитет может быть опасен для здоровья, превратить молодого человека в инвалида, лишить потомства или даже убить. Сегодня я расскажу о том, как иммунитет учится отличать свое от чужого и почему он, словно бешеный пес, иногда бросается на хозяина - свой собственный организм, вызывая рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз и другие неизлечимые аутоиммунные заболевания.


Задайтесь вопросом: как иммунитет отличает свои клетки и ткани от чужеродных инфекций? В компьютерных антивирусах этот вопрос решается ежедневным скачиванием обновленных баз данных с кодами всех известных вирусов. Но у иммунитета нет интернет-доступа к базам данных ВОЗ, а в наш геном не поместится информация обо всех возможных инфекциях. Кроме того вирусы и бактерии быстро мутируют и буквально в течении болезни способны уйти из-под надзора атакующих антител.

Природа решила эту проблему принципиально иначе, нежели разработчики антивирусных программ. Представьте себе, что мастер изготовил миллиард разных ключей - каждый хотя бы чуть-чуть, но отличается от другого. Имея такую связку, можно открыть практически любой замок в мире.


Природа поступила точно так. Еще внутриутробно иммунная система создала миллиарды лимфоцитов, каждый из которых был снабжен уникальным рецептором. Представьте себе миллиарды лимфоцитов и у каждого есть свой уникальный рецептор - своего рода "ключ", который подходит только в один предназначенный для него "замок". Замком в данной аналогии будет являться практически любая белковая молекула, которую только может придумать природа создавая вирусы, бактерии или человека.

Однако такое миллирды уникальных рецепторов невозможно закодировать даже в бесконечно большом геноме. Природа, как всегда, сэкономила и поступила проще. Наш ключный мастер сначала изготовил миллиард ключей-копий по одному шаблону, а затем случайным образом нанес прорези и дырочки сделав каждый ключ уникальным. По этой аналогии гены рецепторов идентичны во всех лимфоцитах (как и весь геном в каждой клетке организма). Но в процессе созревания лимфоцита отдельные участки генов его рецептора разрезаются ферментами - отдельные части выбрасываются, другие меняются местами и сшиваются вновь образуя уникальный код. Затем с уже уникального гена синтезируется РНК, которая служит матрицей для синтеза неповторимого рецептора в каждом лимфоците. Схема только кажется сложной, но на самом деле все тупо и просто:


Таким образом еще до рождения мы имеем огромную связку из миллиардов ключей - каждый из которых отличается от всех остальных. Иммунологи называют это "репертуаром иммуноглобулинов". Вы наверняка слышали про иммуноглобулины свободно плавающие в крови (антитела) - это секретируемые лимфоцитами аналоги своих рецепторов с той же, что и рецепторы, специфичностью к одному и тому же антигену. Но сами антитела выйдут на поле боя только после рождения - в стерильной утробе они не нужны. А пока мы продолжим говорить об их аналогах - иммуноглобулиноподобных рецепторах встроенных в мембраны лимфоцитов.


Иммунитет на этом этапе еще совсем слеп. С инфекциями он еще не сталкивался, но собственные ткани организма содержат огромное разнообразие белков-"замков", к которым лимфоциты то и дело пытаются подобрать свои индивидуальные рецепторы-"ключики". А так как их репертуар очень разнообразен, то многим лимфоцитам (столько сколько различных белков в организме) удается связаться с белками собственного организма, которых иммунологи называют аутоантигенами (ауто - свой). Однако без гуморальной поддержки (как это бывает во взрослом организме) связавшиеся с аутоантигенами лимфоциты не активируются, а сразу гибнут.


Таким образом репертуар сокращается - погибают все лимфоциты способные своим рецептором распознать что-либо. А этим "что-либо" в стерильных условиях внутриутробной жизни могут быть только аутоантигены. Например, если ввести в эмбрион антигены вируса гепатита, то все связавшие его лимфоциты вымрут, и после рождения у такого человека не будет развиваться иммунный ответ против данной инфекции или на вакцину. Иммунологи назвали этот процесс "негативный отбор", благодаря которому вы родились без лимфоцитов способных нападать на белки собственного организма. Если продолжить аналогию с ключами, то те ключи, которые подошли к своим замкам, при проворачивании обламываются навсегда исключая возможность открыть дверь.

Однако почему аутоиммунные заболевания становятся возможными? Одна из причин нападения иммунитета на хозяина заключается в том, что некоторые белки организма впервые синтезируются уже после рождения, когда негативный отбор лимфоцитов уже закончен. Таким образом в нашем организме присутствуют лимфоциты способные связать аутоантигены и повреждать клетки и ткани вызывая тяжелые болезни.

Например, белок миелин, ускоряющий передачу сигнала в нервной системе, образуется в ЦНС после рождения, поэтому специфичные к нему лимфоциты благополучно переживают негативный отбор. В зрелом возрасте в результате нарушения гематоэнцефалического барьера эти лимфоциты и их антитела проникают в ЦНС и повреждают миелиновые оболочки волокон - развивается рассеянный склероз.


Мелкая моторика требует стабильной обратной связи, непрерывно передающей информацию о положении конечностей и мышц языка в пространстве. Обратная связь обеспечивает коррекцию всех нюансов движений. Чем медленнее обратная связь, тем реже происходит коррекция движений - пальцы дрожжат и совершают ошибки, а речь коверкается. Это одни из симптомов рассеянного склероза.

Другой пример таких белков - рецептор на поверхности сперматозоида, который позволяет ему проникнуть в яйцеклетку. Этот рецептор появляется с началом полового созревания. При нарушении гематотестикулярного барьера специфичные к спермиям лимфоциты и их антитела по ошибке принимают их за микробов. Спермии связанные антителами склеиваются своими головками и теряют способность к оплодотворению.


Есть и такие примеры патогенеза аутоиммунных заболеваний, когда мишенью для лимфоцитов становится святая-святых ДНК. Да, ДНК присутствует в организме с самого зачатия, но иммунная система эмбриона не имеет доступа к содержимому клеточного ядра, поэтому способные связывать ДНК лимфоциты благополучно переживают негативный отбор. Примером такого заболевания является псориаз, при котором ДНК из разрушенных клеток кожи становится доступной для распознавания лимфоцитами. Здесь необходимо пояснить, что лимфоциты связывают антигены не непосредственно, а через посредников - фагоцитов, которые сначала поглощает антиген, затем внутриклеточно связывают его молекулой HLA и выводит данный комплекс на свою поверхность. Только в комплексе с HLA антиген (в данном случае аутоантиген - ДНК) может быть распознан лимфоцитом.


Однако почему данный процесс не запускается при обычных травмах, когда из разрушенных клеток выделяется ДНК, но возможен при псориазе? Возможно, это связано с генетическими особенностями людей с псориазом. Больше половины из них являются носителями варианта гена, кодирующего структуру молекулы HLA, которая как раз "передает" антигены лимфоцитам для связывания. В тоже время у людей без псориаза данный вариант гена практически не встречается. Согласно гипотезе, молекулы HLA у здоровых людей не способны связывать ДНК и передавать их для распознавания лимфоцитам, а у вариант молекулы HLA у пациентов с псориазом "отлично" с этим справляется.

Еще один пример патогенеза аутоиммунного заболевания наблюдается при ревматоидном артрите, при котором иммунитет возбуждается на белки соединительных тканей суставов, которые, как и ДНК, присутствуют на самых ранних этапах эмбриогенеза. Более того, специфичные к ним лимфоциты благополучно погибают благодаря негативному отбору. Однако данные белки в процессе воспаления чуть-чуть денатурируют, и этого "чуть-чуть" достаточно для распознавания измененного белка другими лимфоцитами, у которых "чуть-чуть" другой рецептор в отличие от погибших в утробе коллег. При ревматоидном артрите в белках соединительной ткани сустава происходит превращение аминокислоты аргинин в аминокислоту цитруллин, которая вообще не входит в число 20 аминокислот организма.


Еще более хитрый вид патогенеза, когда вирус или бактерия имеет белки похожие на белки организма. Это называется антигенная мимикрия, которая позволяет микроорганизму снизить внимание со стороны иммунной системы. Например, стрептококк имеет на своей поверхности белок похожий на белок клеток сердечной мышцы. Однако небольших отличий структуры бактериального белка от таковых в белке организма иногда достаточно для активации лимфоцитов против него. Активированные лимфоциты в условиях воспаления могут неспецифически связывать другие схожие белки собственного организма - в данном случае белок клеток сердца. Данный примера патогенеза можно сравнить с теми редкими случаями, когда чужим, но очень похожим на свой, ключом можно открыть свою дверь.

Таким образом есть три основания для нападения иммунитета на собственный организм, но во всех случаях проблема не в бешенстве пса, а чаще всего в хозяине:
1) разобщение во времени негативного отбора и момента начала биосинтеза белка;
2) мутации генов HLA, которые дразнят иммунитет незнакомыми для него молекулами;
3) денатурация молекул белка, после чего они становятся "чужими" для иммунитета;
4) мимикрия вирусов и бактерий.

По этим причинам ЦНС, яички, суставы, глаза и ряд других органов иммунологи называют иммунопривилегированными - иммунные процессы в них подавляются организмом разными способами. Например, один из механизмов толерантности иммунной системы к данным органам заключается в их постоянной гипотермии, которая снижает силу связывания антител и рецепторов лимфоцитов с собственными белками. Я ранее подробно рассказывал как обеспечивается охлаждение головного мозга и яичек. Обязательно почитайте, если боитесь рассеянного склероза и бесплодия.

Я намеренно опустил множество деталей в пользу лучшего понимая столь сложной темы. Если что-то требует уточнений - спрашивайте, и я внесу ясность в тексте! Мне важно чтобы материал оказался понятен любому читателю, так как уже готовлю следующие серии "Бешеных псов", в которых расскажу о дальнейшем развитии и поведения иммунитета при аллергии, астме и инфекционных заболеваниях. Чтобы не пропустить, Подписывайтесь на самый читаемый блог о медицине! Если у вас нет аккаунта в ЖЖ, подписывайтесь на обновления в Фэйсбук, Вконтакте и Телеграм.



Поделитесь полезной информацией с друзьями:

Featured Posts from This Journal


Пришлось некоторые предложения перечитывать, чтоб понять, но интересно! А от псориаза не придумали лекарств?

Методов и лекарств много, но заболевание полностью не излечивается. Подробно темой лечения не интересовался.

А сколько всего белков возможно?

Теоретически, гораздо больше чем существует практически)) Можно посчитать, но это будет очень примерно, так как возможность создания и существования каждого выдуманного белка нужно еще продемонстрировать на практике.

А в чем разница между гуморальным и клеточным иммунитетом? У меня один из них понижен (кажется, клеточный). И как улучшить клеточный иммунитет в целом? Я имею в виду не лекарства, а что-то типа холода, витаминов, нагрузок,..

С теплым пушистым приветом
Нина

Re: иммунитет

Я предпочитаю не различать эти два понятия. Их классификацию считаю историческим недоразумением. Практически всегда оба этих звена работают одновременно.

Нет универсального способа сделать иммунитет эффективным. Если есть с ним проблемы - причин может быть множество. А если у вас снижены некоторые показатели на фоне объективного здоровья, то беспокоиться нет причин.

большое спасибо за тему. для меня она очень важная.
правильно я понимаю, что родителю с псориазом практически невозможно избежать рождения ребенка без проблем с распознаванием рецепторов антигенов?
но случится ли у его детей аутоиммунка? от чего это зависит? Знаю многих с псориазом, а вот про аутоиммунку у их детей знаю только про свою семью.

еще по РС хотелось бы понять причину, почему нарушается целостность гемато-энцефалического барьера, ведь этот фактор один из существенных в развитии болезни?
А так же с чем связано наличие обострений и ремиссии, с периодическим нарушением ГЭБ или какими-то другими факторами?

уфф, надеюсь я ничего не перепутала, потому что у вас очень научно и плоховато уложилось после первого прочтения.

Можно сделать анализ генетических маркеров предрасположенности к псориазу у родителя и ребенка. Но, во-первых, данные гены могут наследоваться как со 100% так и с 50% вероятности. Во-вторых, их наличие не гарантирует 100% развитие заболевания.

Причина аутоиммунных заболеваний многофакторна - зависит как от генетической предрасположенности, так и от образа жизни и перенесенных заболеваний. Сложно однозначно ответить на ваш вопрос. Каждый пациент индивидуален. В посте я сильно все упростил для улучшения понимания.

Только вчера звонила мама и сказала что при УЗИ сердца ей сказали что она переносила ангины. Я еще удивился что есть оказывается такая взаимосвязь. А сегодня все встало на свои места.
Спасибо!

Спасибо за ваши статьи! Всегда читаю с огромным удовольствием и пользой. Писать понятно о таких сложных вещах - это талант.

А я очень рад любознательным читателям!
Лично мне новые знания всегда дарят радость. Чем больше узнаешь об устройстве природы, тем больше хочется еще узнать и жить для этого как можно дольше. Своего рода зависимость))

А вот есть теория, что дрожжевые грибки после курса антибиотиков невозбранно размножаются, уничтожают клетки кишечного эпителия, вызывают воспаления и изъязвления кишок, а также leaky gut - протекающий кишечник, когда части дрожжевых клеток начинают болтаться в кровотоке, запуская ответ иммунной системы, проявляющийся со временем как рассеянный склероз, волчанка, аллергия, и т.д.

все это на фоне ожирения или диабета, развивающихся от того, что дрожжи вызывают sugar cravings - хроническое неудержимое желание есть сладкое

этой теории много лет, ее выдвинул врач несколько десятилетий назад. The candida connection.

потом одна 18-летняя пациентка, у которой диагносцировали аутоиммунный букет и РС, прочитав его книжку, вылечила себя от всех симптомов - 24 года назад, теперь тоже пишет книжки, как это делать, и лечит - получила диплом.

сажает людей на низкоуглеводную диету, дает антифунгалы и каприловую кислоту. базовый курс 90 дней. сначала, правда, массивный die_off происходит - дохнущие дрожжи отравляют организм альдегидами, но в конце концов, все вылечиваются.

что это?

по последним абзацам- после не значит вследствие.
она могла получить ремиссию по каким-то причинам и приписать ее поеданию каприловой кислоты.
то есть я хочу сказать, что без исследований на мышах этот механизм вряд ли является панацеей.

кстати по поводу лимфоцитов, я от иммунолога слышала версию, что они и при жизни претерпевают негативный отбор. То есть тимусом производятся всякие-разные, а на выходе аутоиммунные уничтожаются.
И в этом плане плохо, когда человек ночами не спит, потому что иммунные дела ночью регулируются организмом и вроде бы получается, что не может иммунитет поубивать врага и враг распространяется по организму со своими вражескими делами. Может уже опровергли такой механизм?

Да, после рождения данный процесс продолжается, но быстро угасает со временем. Сам тимус атрофируется с началом полового созревания. В дальнейшем нас охраняет сформированный репертуар лимфоцитов.

Нарушение суточных ритмов вредит иммунитету и всем другим системам и органам. В целом в ночное время активность иммунитета снижается.

Мне так стыдно, так стыдно.....
Такая дискуссия, столько интересных людей,
только я один, старый мудак - ни хера не понял (((((

Да все просто, как ключ в замок ;)

А почему все же у кого-то проявляются аутоимунные заболевания, а у кого-то - нет? Ну т.е. не все ведь подряд страдают, например, рассеянным склерозом, некоторые умирают в пожилом возрасте вполне без этих болячек..

В посте я все сильно упростил, а теперь понимаю, что нужно было обязательно сказать о многофакторности развития данных заболеваний.

Риск развития зависит как от генетической предрасположенности, так и от образа жизни и перенесенных заболеваний. Сложно однозначно ответить на ваш вопрос. Каждый пациент с аутоиммунной патологией индивидуален.

Благодарю! Очень интересно, хоть и не все понятно. А у Вас есть детальная информация про причины возникновения и развитие РС, а также возможные методы его излечения?

Не, я не специалист. Каждому аутоиммунному заболеванию нужно посвятить годы практической или научной деятельности, чтобы стать профи и сходу отвечать на такие вопросы. Кроме того, современная иммунология - относительно молодая наука и многие аспекты расстройств связанных с иммунитетом до сих пор плохо изучены.

Все чаще и чаще вас читаю =) Спасибо реально интересные статьи =)

Это очень круто, что вам нравится получать новые знания о здоровье и медицине! Даже без учета практической ценности данные знания приносят удовольствие и это верный признак саморазвития.

Хотелось бы вашего услышать ваше мнение о связи ВЭБ, MRSA  и лейкемии


Хотя моя работа и связана с лечением гемобластозов, но про данную взаимосвязь ничего не слышал. Нужно читать научные статьи, что бы разобраться.

Без темы (Anonymous) Expand
Возможна ли связь, между возникновением коллагеноза в зрелом возрасте у человека и наличием резус-конфликта у его родителей , приведшему к необходимости полного переливания крови младенца, сразу после рождения? Случай реальный.

Вы предполагаете, что у ребенка мог "прижиться" иммунитет донора и активироваться против чужих соединительных тканей. Мне кажется такое развитие событий маловероятным.

а у меня ревматоидный артрит, и я его ненавижу... знала бы заранее, пошла бы учиться на иммунолога)

Я с детства интересовался медициной и успел наставить себе множество диагнозов (конечно, речь идет о патологической мнительности). И это действительно увеличивало мой интерес к медицине. Однако есть еще такое явление, что у врачей заболевания часто протекают атипично. И с этим есть сложности. Лучше, конечно, вообще не болеть.
Здоровья вам и терпения.